Tirosin kinazei

Ce este o tirozină kinază?

Tirochinina kinazei este un grup specific de enzime care sunt atribuite funcțional proteinei kinazelor din punct de vedere biochimic. Protein kinazele transferă reversibil (posibilitatea de reacție inversă) grupări fosfat în grupa OH (grupa hidroxil) a aminoacidului tirozină. Grupa fosfat este transferată la grupa hidroxil a tirozinei unei alte proteine.

Prin această fosforilare reversibilă descrisă, tirozin kinazele pot influența decisiv activitatea proteinelor și, prin urmare, joacă un rol important în căile de transducție ale semnalului. Mai ales terapeutic, cum ar fi În oncologie, funcția tirosin kinazelor este utilizată ca țintă pentru medicamente.

Sarcina și funcția

Tirozin kinazele trebuie mai întâi împărțite în membrana și non-membrană legate a tirozin kinazelor pentru a înțelege modul în care funcționează.
Tirosin kinazele legate de membrană pot avea propria activitate de proteină kinaza, funcția kinazei fiind activată ca parte a complexului receptor de pe membrana celulară. În caz contrar, tirozin kinazele legate de membrană pot fi legate funcțional de complexul receptor, dar nu pot fi localizate direct în acesta. Aici, tirozina kinaza și receptorul creează o legătură prin care un anumit semnal este transmis pe kinază prin intermediul receptorului.

În cazul tirozin kinazei legate de non-membrană, aceasta se află fie în citoplasmă, fie în nucleul unei celule. Se pot numi diferite exemple de tirozin kinaze în funcție de proiectarea structurală cu o funcție asociată. Exemple de tirozin kinazele legate de membrană sunt receptorul de insulină, receptorul EGF, receptorul NGF sau receptorul PDGF. Acest lucru arată că semnalul cascade cu ajutorul tirozin kinazelor sunt procese vitale în corpul uman.
Eliberarea insulinei din pancreas în legătură cu mesele este reglată prin intermediul receptorului de insulină. Receptorul EGF are situri de legare specifice pentru mai mulți liganzi, printre care merită menționate EGF sau TNF-alfa. Ca ligand proteic, FEG (factorul de creștere epidermică) are un rol remarcabil ca factor de creștere (proliferarea și diferențierea celulelor). TNF-alfa, pe de altă parte, este unul dintre cei mai puternici markeri care promovează inflamația din corpul uman și joacă un rol important în diagnosticul inflamației.
PDGF, la rândul său, este un factor de creștere eliberat de trombocite (trombocite) care induce închiderea plăgii și, conform cercetărilor actuale, contribuie, de asemenea, la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare.
Exemple de tirozin kinaze non-membranate sunt ABL1 și Janus kinazele.

În principiu, o cascadă de semnal cu anumite informații se desfășoară întotdeauna în același mod stereotip în cazul unei tirozin kinazei. În primul rând, un ligand adecvat trebuie să se lege cu un receptor, care este de obicei situat pe suprafața celulelor. Această legătură este stabilită de obicei printr-o structură proteică congruentă a ligandului și receptorului (blocarea și principiul cheie) sau prin legarea la anumite grupări chimice ale receptorului (fosfat, grupări sulfat etc.). Legătura schimbă structura de proteine ​​a receptorului. În cazul tirozin kinazelor, în special, receptorul formează homodimeri (două subunități proteice identice) sau heterodimeri (două subunități proteice diferite). Această așa-numită dimerizare poate duce la activarea tirozin kinazelor care, așa cum am menționat deja, sunt situate direct în receptor sau pe partea citoplasmatică (direcționată spre interiorul celulei) al receptorului.

Activarea leagă grupările hidroxil ale reziduurilor de tirozină ale receptorului cu grupările fosfat (fosforilare). Această fosforilare creează situri de recunoaștere a proteinelor localizate intracelular care ulterior se pot lega la ele. Acestea fac acest lucru prin secvențe specifice (domenii SH2). După legarea la grupele fosfat, se declanșează cascade de semnal extrem de complexe în nucleul celular, ceea ce la rândul său duce la fosforilare.

Trebuie remarcat faptul că activitatea proteinelor poate fi influențată în ambele direcții prin fosforilare de tirozin kinazele. Pe de o parte acestea pot fi activate, pe de altă parte ele pot fi dezactivate și. Se poate observa că un dezechilibru al activității tirozin kinazei poate duce la o supraestimulare a proceselor asociate factorului de creștere, ceea ce permite în final celulelor corpului să se înmulțească și să se diferențieze (pierderea materialului genetic celular). Acestea sunt procesele clasice de dezvoltare a tumorii.
Mecanismele de reglementare defectuoase ale tirozin kinazelor joacă, de asemenea, un rol decisiv în dezvoltarea diabetului zaharat (receptor insulinic), arteriosclerozei, hipertensiunii pulmonare, anumitor forme de leucemie (în special LMC) sau cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aflați totul despre acest subiect aici: Boli tumorale.

Care este receptorul tirozin kinazei?

Receptorul tirozin kinazei este un receptor pe bază de membrană, adică un receptor ancorat în membrana celulară. Structural, acesta este un receptor cu un complex transmembranar. Aceasta înseamnă că receptorul trage întreaga membrană celulară și are, de asemenea, o parte extra- și intracelulară.
Ligandul specific se leagă de receptor pe partea extracelulară, subunitatea alfa, în timp ce centrul catalitic al receptorului este situat pe partea intracelulară, subunitatea β. Centrul catalitic reprezintă zona activă a enzimei, unde au loc reacții specifice.
Așa cum am menționat mai sus, structura receptorului este de obicei compusă din două subunități proteice (dimeri).

Cu receptorul de insulină, de ex. cele două subunități alfa se leagă de insulina ligandului. După legarea ligandului, grupările fosfat (așa-numita fosforilare) sunt legate cu resturi specifice de tirozină (grupări hidroxil). Aceasta a generat activitatea tirozin kinazei a receptorului.În cele ce urmează, alte proteine ​​de substrat (de exemplu enzime sau citokine) din interiorul celulei pot fi activate sau inactivate prin fosforilare reînnoită, influențând astfel proliferarea și diferențierea celulelor.

Ce este un inhibitor al tirozin kinazei?

Așa-numiții inhibitori ai tirozin kinazei (de asemenea: inhibitori ai tirozin kinazei) sunt medicamente relativ noi care pot fi utilizate pentru a trata în mod specific activitatea defectuoasă a tirozin kinazei. Aceștia sunt repartizați pentru medicamentele chimioterapice și au originea la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000. Acestea pot fi clasificate în generații diferite și sunt utilizate în tratamentul bolilor maligne.

În mod funcțional, procesele specifice pot fi prevenite prin activități dezechilibrate ale tirozin kinazei. În principiu, aici sunt posibile patru mecanisme diferite de acțiune. În plus față de concurența cu ATP, este posibilă legarea la unitatea de fosforilare a receptorului, la substrat sau în mod alosteric în afara centrului activ. Acțiunea inhibitorilor tirozin kinazei este declanșată de o legare la receptorul EGF și de inhibarea ulterioară a activității enzimatice a tirozin kinazelor.

În istoricul medical, descoperirea ingredientului activ imatinib ca inhibitor al tirozin kinazei a obținut o poziție de excepție. Este utilizat în special în leucemia mieloidă cronică (LMC), unde suprimă activitatea tirozin kinazei care este produsă patologic de o fuziune a cromozomilor (cromozomul Philadelphia prin fuziunea cromozomului 9 și 22).
Mai mulți inhibitori de tirozin kinază au fost dezvoltați în ultimii ani. A doua generație existentă în prezent conține aproximativ zece inhibitori de tirozin kinază.

Citiți mai multe despre subiect aici:

• Chimioterapie vizată cu inhibitori de tirozin kinază
• Leucemia mieloidă cronică.

Pentru ce indicații sunt utilizate?

Inhibitorii tirozin kinazei sunt utilizate pentru diferite boli maligne. Imatinib este utilizat în special în leucemia mieloidă cronică. Alte utilizări posibile sunt cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancerul de sân și cancerul de colon.

Datorită mecanismului de atac foarte selectiv al inhibitorilor tirozin kinazei, aceștia sunt de obicei mai bine toleranți decât agenții chimioterapeutici convenționali. Cu toate acestea, aici se așteaptă și reacții adverse.

Aflați mai multe despre: Cancer de plamani.